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A coagulação sanguínea é uma sequência complexa de reações químicas que resultam na formação de um coágulo de fibrina. É uma parte importante da hemostasia (o cessamento da perda de sangue de um vaso danificado), na qual a parede de vaso sanguíneo danificado é coberta por um coágulo de fibrina para parar o sangramento e ajudar a reparar o tecido danificado. Desordens na coagulação podem levar a um aumento no risco de hemorragia, trombose ou embolismo.

A coagulação é semelhante nas várias espécies de mamíferos. Em todos eles o processo envolve um mecanismo combinado de fragmentos celulares (plaquetas) e proteínas (fatores de coagulação). Esse sistema nos humanos é o mais extensamente pesquisado e consequentemente o mais bem conhecido. Esse artigo é focado na coagulação sanguínea humana.

Visão geral |

Em um indivíduo normal, a coagulação é iniciada dentro de 20 segundos após a lesão ocorrer ao vaso sanguíneo causando dano às células endoteliais. As plaquetas formam imediatamente um tampão plaquetário no local da lesão. Essa é a chamada hemostasia primária. A hemostasia secundária acontece quando os componentes do plasma chamados fatores de coagulação respondem (em uma completa cascata de reações) para formar fios de fibrina, que fortalecem o tampão plaquetário. Ao contrário da crença comum, a coagulação a partir de um corte na pele não é iniciada pelo ar ou através da secagem da área, na verdade ocorre através das plaquetas que se aderem e que são ativadas pelo colágeno do endotélio do vaso sanguíneo que fica exposto, quando cortado o vaso. As plaquetas ativadas então liberam o conteúdo de seus grânulos, que contém uma grande variedade de substâncias que estimulam uma ativação ainda maior de outras plaquetas e melhoram o processo hemostásico.

Hemostasia Primária |

• Vasoconstrição: primeiramente o vaso lesado se contrai.


• Adesão: Inicia-se quando as plaquetas se aderem ao endotélio vascular. Essa aderência acontece com uma ligação entre a glicoproteína Ib/IX/V na superfície das plaquetas e colágeno exposto durante a lesão do endotélio. Essa ligação é mediada pelo fator de von Willebrand que funciona como uma "ponte" entre a superfície da plaqueta e o colágeno. Quando ocorre uma desordem qualitativa ou quantitativa deste fator ocorre a Doença de von Willebrand. A aderência leva a ativação plaquetária. Quando ocorre falta da glicoproteína Ib ocorre a Síndrome de Bernard-Soulier.


• Ativação Plaquetária: Quando ocorre a ativação das plaquetas, elas mudam de forma e liberam conteúdos dos seus grânulos no plasma entre eles produtos de oxidação do ácido araquidônico pela via cicloxigenase (PGH2 e seu produto, o tromboxane), ADP, fator de ativação plaquetária (PAF). Quando ocorre uso de aspirina por um indivíduo, ocorre a inativação da enzima cicloxigenase evitando a síntese de PGH2 e tromboxane e ocorre um prolongamento do tempo de sangramento.


• Agregação plaquetária: as plaquetas se agregam uma às outras, formando o chamado "trombo branco".

Hemostasia Secundária |

Cascata de Coagulação |

Cascata de Coagulação. Legenda: HMWK =Cininogênio de Alto Peso Molecular, PK= Precalicreína, TFPI =Inibidor do Fator Tissular. Seta preta= conversão/ativação de fatores. Seta vermelha=ação dos inibidores. Seta Azul= reações catalisadas por fatores ativados. Seta Cinza= várias funções da trombina.

Possui duas vias: intrínseca (via da ativação de contato) e extrínseca (via do fator tissular). Ambas vias tem grande importância e acabam se juntando para formação do coágulo de fibrina.
Os fatores de coagulação são numerados por algarismos romanos e a adição da letra a indica que eles estão em sua forma ativada.
Os fatores de coagulação são geralmente enzimas (serino proteases) com exceção dos fatores V e VIII que são glicoproteínas e do fator XIII que é uma transglutaminase. As serino proteases agem clivando outras proteínas.

Via intrínseca |

• Necessita dos factores de coagulação VIII, IX, X, XI e XII além das proteínas pré-calicreína (PK), cininogênio de alto peso molecular (HWHK) e íons cálcio e potássio.


• 
  


• Começa quando a PK, o HWHK, factor XI e XII são expostos a cargas negativas do vaso lesado, isso é chamado de "fase de contacto".


• A pré-calicreína então converte-se em calicreína e esta activa o fator XII.


• O fator XII activado acaba convertendo mais pré-calicreína em calicreína e activando o factor XI. Na presença de íos cálcio, o fator XI ativado ativa o IX. Por sua vez o factor IX activado junto com o factor VIII activado, levam à activação do factor X. Deste modo, o complexo enzimático constituído pelo factor X activado, juntamente com o factor V activado e Ca++, denomina-se de Protrombinase.

Via Extrínseca |

• Após a lesão vascular, o fator tecidual (fator III) é lançado e forma junto ao fator VII ativado um complexo (Complexo FT-FVIIa) que irá ativar os fatores IX e X.


• O fator X ativado junto ao fator V ativado formam um complexo (Complexo protrombinase) que irá ativar a protrombina em trombina.


• A trombina ativa outros componentes da coagulação entre eles os fatores V e VII (que ativa o fator XI que por sua vez ativa o fator IX). Os fatores VII, juntamente com o factor tecidual e Ca++ ativados formam o Complexo Tenase Extrínseco que por sua vez ativa o fator X.

Formação da Trombina |

O ponto comum entre as duas vías é a ativação do fator X em fator Xa. Por sua vez, o Fator Xa converte a protrombina em trombina.
A trombina tem várias funções:

• A principal é a conversão do fibrinogênio em fibrina. O fibrinogênio é uma molécula constituída por dois pares de três cadeias diferentes de polipeptídeos. A trombina converte o fibrinogênio em monômeros de fibrina e ativa o fator XIII. Por sua vez, o fator XIIIa liga de forma cruzada a fibrina à fibronectina e esta ao colágeno.


• Ativação dos fatores VIII e V e seus inibidores, a proteína C (na presença de trombomodulina).


• Ativação do Fator XIII.

Cofatores da coagulação |

• 
  Cálcio: Age mediando a ligação do Fatores IXa e Xa junto as plaquetas através da ligação terminal dos resíduos gamma-carboxil dos fatores IXa e Xa junto a fosfolípideos da membrana das plaquetas. O cálcio também está presente em vários pontos da cascata da coagulação.


• 
  Vitamina K: Atua como cofator da enzima gamma-glutamil carboxilase que adiciona um carboxil ao ácido glutâmico residual dos fatores II, VII, IX e X e também as proteínas C, S e Z.

Inibidores da coagulação |

Três substâncias mantêm a cascata da coagulação em equilíbrio. Defeitos quantitativos e qualitativos destas substâncias podem aumentar a tendência a trombose.

• Proteína C: Age degradando os fatores Va e VIIIa. É ativado pela trombina em presença da trombomodulina e da coenzima proteína S.


• 
  Antitrombina: Age degradando as serino proteases (trombina, FX, FXII e FIX)


• Inibidor do Fator Tissular: Inibe o FVIIa relacionado com a ativação do FIX e FX.

Exemplos de anticoagulantes farmacológicos:

• Heparina


• Varfarina

Distúrbios da hemostasia |

• Distúrbios das plaquetas e da parede do vaso
  
  
  
  • 
    Púrpura trombocitopênica imune (ITP)
  
  
  • 
    Púrpura trombocitopênica trombótica (TTP)
  
  
  • 
    Síndrome hemolítico-urémica (HUS)
  
  
  • Trombastenia de Glanzmann
  
  
  • 
    Síndrome de Bernard-Soulier (complexo gricoprotéico Ib-IX-V anormal)
  
  
  • Storage pool disorders
  
  
  • Hemoglobinúria paroxística noturna
  
  
  • 
    Síndrome da plaqueta cinza: deficiência de grânulos alfa.
  
  
  • 
    Síndrome de Hermansky-Pudlak: deficiência de grânulos densos.
  
  
  
  


• Distúrbios da coagulação e trombose
  
  
  
  • Coagulação intravascular disseminada
  
  
  • Deficiências de fatores
    
    
    
    • 
      Hemofilia A (deficiência do Fator VIII)
    
    
    • 
      Hemofilia B (deficiência de Fator IX, "Christmas disease")
    
    
    • 
      Hemofilia C (deficiência de Fator XI, tendência de sangramento suave)
    
    
    • 
      Doença de Von Willebrand (o distúrbio de sangramento mais comum)
    
    
    
    
  
  
  • Inibidores de fator
  
  
  • Disfunção plaquetária
  
  
  
  


• Distúrbios de predisposição a trombose (veja: hipercoagulabilidade)
  
  
  
  • 
    Trombocitopenia induzida por heparina e trombose ("síndrome do coágulo branco")
  
  
  • 
    Síndrome antifosfolípide
    
    
    
    • Lúpus anticoagulante
    
    
    • Anticorpo anticardiolipina
    
    
    
    
  
  
  • 
    Fator V de Leiden e resistência à proteína C ativada
  
  
  • Mutação da protrombina
  
  
  • Deficiência de proteína C
  
  
  • Deficiência de proteína S
  
  
  • Deficiência de antitrombina III
  
  
  • Níveis aumentados anormalmente dos fatores VIII e XI
  
  
  
  

Fatores de Coagulação |

Fibrinólise |

É uma resposta ao depósito de fibrina formado no organismo de um indivíduo. O plasminogênio liberado pelas células endoteliais é ativado em plasmina cuja função é degradar a fibrina formada.

História |

Descobertas iniciais |

Teorias sobre a coagulação do sangue já existiam desde a antiguidade, mas foi no século XIX que as primeiras substâncias químicas foram descobertas. O fisiologista alemão Johannes Müller (1801-1858) descreveu a fibrina, a substância que compõem o trombo. Seu precursor solúvel, o fibrinogênio, foi assim batizado por Rudolf Virchow (1821-1902), e isolado quimicamente por Prosper Sylvain Denis (1799-1863). Alexander Schmidt sugeriu que a conversão de fibrinogênio em fibrina é o resultado de uma processo enzimático, e rotulou a enzima hipotética de "trombina" e seu precursor "protrombina".^[2][3]Nicolas Maurice Arthus descobriu em 1890 que o cálcio é essencial na coagulação.^[4][5] As plaquetas foram identificadas em 1865, e sua função foi elucidada por Giulio Bizzozero em 1882.^[6]

A teoria do que a trombina é gerada pela presença de fator tecidual foi consolidada por Paul Morawitz em 1905.^[7] Nesta época, sabia-se que o fator III é liberado pelos tecidos lesados, reagindo com a protrombina (II), que, juntamente com cálcio (IV), forma a trombina, que por sua vez converte o fibrinogênio em fibrina (I).^[8]

Fatores de coagulação |

O restante dos fatores bioquímicos no processo de coagulação foram amplamente descobertos no século XX.

Um primeiro indício quanto à própria complexidade do sistema de coagulação foi a descoberta de proacelerina (mais tarde chamada de Fator V) por Paul Owren (1905-1990) em 1947. Ele também postula que esta substância era precursora da acelerina (Fator VI), que mais tarde tornou-se a forma ativada de fator V (ou Va), daí, o VI não está em uso ativo.^[8]

O fator VII (também conhecido como acelerador da conversão sérica de protrombina ou proconvertina, precipitada por sulfato de bário) foi descoberto em um paciente jovem do sexo feminino em 1949 e 1951 por diferentes grupos.

Factor VIII acabou por ser deficiente no clinicamente reconhecido mas etiologicamente indescritível hemofilia A, foi identificado em 1950 e é também conhecida como globulina anti-hemofílica, devido à sua capacidade de corrigir hemofilia A.^[8]

O Fator IX foi descoberto em 1952, em um paciente jovem com hemofilia B chamado Stephen Christmas (1947-1993). Sua deficiência foi descrito pelo Dr. Rosemary Biggs e pelo professor R.G. MacFarlane em Oxford, no Reino Unido. O fator é, portanto, chamado Fator de Christmas. Christmas vive no Canadá, e fez campanha para a segurança das transfusões de sangue, até sucumbir à transfusão relacionadas com AIDS aos 46 anos. Um nome alternativo para o fator de plasma é componente tromboplastina, dado por um grupo independente, na Califórnia.^[8]

O Fator Hageman, agora conhecido como fator XII, foi identificado em 1955 em um paciente assintomático com um tempo de sangramento prolongado chamado John Hageman. O fator X, ou fator Stuart-Prower, foi descoberto no ano seguinte, em 1956. Esta proteína foi identificada na Sra. Audrey Prower de Londres, que tinha tendência ao sangramento ao longo de toda a sua vida. Em 1957, um grupo americano identificou o mesmo fator no Sr. Rufus Stuart. Já os fatores XI e XIII foram identificados em 1953 e 1961, respectivamente.^[8]

A visão de que o processo de coagulação é uma "cascata" ou "cachoeira" foi enunciada quase simultaneamente por MacFarlane^[9] no Reino Unido e por Davie e Ratnoff^[10] nos Estados Unidos.

Nomenclatura |

O uso de algarismo romanos ao invés de epônimos ou designações sistemáticas foi acordado durante as conferências anuais (a partir de 1955) de especialistas em hemostasia. Em 1962, o consenso foi alcançado sobre a numeração dos fatores I a XII.^[11] Esta comissão evoluiu para o atual Comitê Internacional de Trombose e Hemostasia (ICTH). A atribuição de números cessou em 1963 após a nomeação do Fator XIII. Os nomes Fator Fletcher e Fator Fitzgerald foram dados a outras proteínas relacionadas com a coagulação, a pré-calicreína e o cininogênio de alto peso molecular, respectivamente.^[8]

Os fatores III e VI restam não atribuídos, uma vez que a tromboplastina nunca foi identificada, e de fato revelou-se constituída de dez outros fatores, e accelerin foi achado ser o fator V ativado.

Referências

Bibliografia |

• Rapaport, Samuel I.-Hematologia:introdução - 2 ed.- Editora Roca 1990

Ligações externas |

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• Sangue, células sanguíneas, coagulação e imunidade


• 
  [1] Em inglês

• Portal da medicina